Demon Slayer transcurre en el Japón feudal de la Era Taisho, aunque en una versión con elementos fantásticos, como unos agradables demonios que comen carne humana. Narra las aventuras de Tanjiro Kamado, un joven amable y de buen corazón que vive con su madre y cinco hermanos en las montañas, y se dedica a vender carbón para subsistir.

Un día que Tanjiro estaba volviendo de sus labores, un aldeano le sugiere pasar la noche en su casa para prevenir que se lo morfe un Oni. Tanjiro acepta, pero cuando finalmente regresa a su hogar, descubre que aunque él zafó, toda su familia fue devorada por un demonio, salvo su hermanita Nezuko, ¡que terminó convertida en uno de ellos! En su desesperación por encontrar ayuda, Tanjiro se topa con un asesino de demonios llamado Giyu Tomioka, quien descubre que extrañamente Nezuko retiene suficiente de su humanidad para querer proteger a su hermano. Sorprendido por esto, y por las habilidades de combate del chico, le sugiere que vaya a visitar a su maestro… Así comienzan las aventuras de Tanjiro para convertirse en un asesino de demonios y lograr encontrar tanto una cura para su hermana, como al asesino de su familia, mientras se topa con amigos y rivales de lo más inesperados.